Партнерство: RDEB доклинические модели рака

Исследователи начали создавать модели для изучения симптомов РДЭБ и тестирования потенциальных методов лечения. В этих моделях присутствуют генетические изменения, часто наблюдаемые при раке, связанном с РДЭБ, или полностью удален ген COL7A1.

Исследователи создали модель генетических изменений, которые обычно наблюдаются при RDEB cSSC, и работают над созданием модели, в которой ген коллагена-7 полностью удален. Другая разрабатываемая модель включает модификацию клеток кожи, чтобы они вели себя как опухолевые клетки cSSC без изменений в иммунной системе.

Клетки от четырех пациентов с ЭБ также были успешно выращены в лаборатории. Эти «клеточные линии» могут производить клетки кожи ЭБ неограниченное количество времени для использования в будущих экспериментах по тестированию лекарств.

Ведущий исследователь: Профессор Гарет Инман является директором по стратегии исследований в Шотландском институте исследований рака (CRUK). Его исследования сосредоточены на плоскоклеточных карциномах кожи, в том числе у пациентов с рецессивной дистрофической буллезной эпидермолизой.

Соавтор исследования: профессор Карен Блайт, Институт CRUK в Шотландии;

Участники проекта: профессор Оуэн Сансом, Институт CRUK в Шотландии, профессор Криспин Миллер, Институт CRUK в Шотландии, доктор Эндрю Саут, Университет Томаса Джефферсона, Филадельфия, профессор Ирен Ли, Университет королевы Марии, Лондон, Великобритания, и доктор Александр Нистрём, Университет Фрайберга, Германия.

«Что важно, мы разработаем доклинические модели, которые имеют жизненно важное значение для тщательного доклинического тестирования терапевтических средств перед их испытанием на отчаявшейся группе пациентов... мы сделаем эти модели доступными для более широкого исследовательского сообщества, чтобы обеспечить столь необходимый прогресс в исследованиях RDEB».

– Профессор Инман

Название гранта: Доклинические модели плоскоклеточного рака RDEB.

Рецессивный дистрофический буллезный эпидермис (RDEB) вызван наследственными мутациями в гене COL7A1, который кодирует коллаген типа VII (C7), основной компонент закрепления фибрилл, который необходим для структурной целостности эпидермального соединения в коже. Пациенты с RDEB страдают от сильной хрупкости кожи, стойких волдырей и ран на коже и имеют исключительно высокий риск развития агрессивной и в конечном итоге летальной плоскоклеточной карциномы кожи (cSCC) с ранним началом. RDEB cSCC развивается в благоприятной среде хронического воспаления, заживления ран и фиброза.

Существует недостаточное понимание мутационных генетических событий, которые приводят к образованию опухолей, и того, как опухолевые клетки взаимодействуют с кожей, обедненной C7. Следовательно, не существует утвержденных таргетных методов лечения этого разрушительного заболевания. Эта неприемлемая реальность частично обусловлена ​​нехваткой экспериментальных моделей RDEB cSCC, которые точно воспроизводят генетику опухоли и взаимодействия опухолевого микроокружения. Здесь мы восполним этот пробел, попытавшись разработать и молекулярно охарактеризовать современные генно-инженерные и новые сингенные воспроизводимые и трансплантируемые модели RDEB cSCC, которые точно отражают генетику опухоли и хозяина. Мы определим роль потери C7 в онкогенезе, изучим молекулярный ландшафт опухолей и получим более глубокое понимание патогенеза RDEB cSCC. Эти модели обеспечат бесценную платформу для понимания прогрессирования заболевания cSCC RDEB и критически важные надежные системы для тестирования лекарств, нацеленных на движущие процессы, перед будущими клиническими испытаниями на пациентах.

У пациентов с RDEB часто развиваются множественные агрессивные опухоли кожи с ранним началом (cSCC). Детальное понимание RDEB cSCC остается неясным, и не существует эффективных методов лечения или одобренных таргетных методов лечения. Кроме того, существует ограниченное количество доклинических моделей, доступных для понимания биологических событий, которые приводят к развитию и прогрессированию cSCC RDEB, все из которых в настоящее время страдают от предостережений относительно актуальности cSCC, практичности использования и возможности доклинического тестирования лекарств. для срочно необходимой терапии этого разрушительного и в конечном итоге смертельного осложнения RDEB. Здесь мы разработаем дополнительные автохтонные генно-инженерные и легко управляемые сингенные модели RDEB cSCC, основанные на генетических событиях, лежащих в основе этого рака. Мы прольем новый свет на патогенез заболеваний, потенциально определив новые цели для терапевтического вмешательства. Мы определим относительную важность потери экспрессии C7 в опухолевых клетках и компартментах эпидермальных кератиноцитов и дермальных фибробластов в коже, что имеет решающее значение для соответствующего нацеливания будущих стратегий терапевтической замены C7. Важно отметить, что мы будем разрабатывать доклинические модели, которые жизненно важны для тщательного доклинического тестирования терапевтических агентов перед их испытанием на отчаявшейся популяции пациентов.

Модели, которые мы здесь разработаем, будут пригодны не только для проверки новых биологических гипотез, но и для исследований прецизионного профилактического лекарственного вмешательства, исследований лечения наркозависимости, а также для разработки графика лечения наркозависимости и исследований токсичности, максимизируя вероятность безопасных и эффективных клинических испытаний и внедрение срочно необходимых новых терапевтических стратегий.

Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз (РДБЭ) — редкое генетическое заболевание, вызванное изменениями в гене COL7A1 , который отвечает за синтез белка, называемого коллагеном VII типа (C7). Этот белок помогает прикрепить внешний слой кожи (эпидермис) к внутреннему слою (дерме), что важно для поддержания прочности и целостности кожи. У людей с РДБЭ очень хрупкая кожа, которая легко покрывается волдырями и ранами, и они подвержены гораздо более высокому риску развития рака кожи, называемого плоскоклеточным раком кожи (ПКРК). Этот рак часто начинается на ранних стадиях, агрессивно развивается и часто ограничивает продолжительность жизни таких пациентов. ПКРК при РДБЭ развивается в условиях постоянного воспаления кожи, заживления ран и образования рубцов.

К сожалению, мы до сих пор не до конца понимаем, что вызывает рак кожи у людей с RDEB или как раковые клетки взаимодействуют с кожей, в которой отсутствует белок C7. Из-за этого в настоящее время нет одобренных методов лечения, специально предназначенных для лечения этого заболевания. Одной из главных причин этого является отсутствие экспериментальных моделей, которые могут воспроизвести сложные генетические изменения и среду опухоли, наблюдаемые у людей с RDEB cSCC.

Чтобы решить эту проблему, мы работаем над созданием новых моделей, которые лучше отражают RDEB cSCC. Они помогут нам изучить, как потеря C7 способствует развитию рака, и глубже изучить биологию заболевания. Наша цель — создать модели, которые не только улучшат наше понимание RDEB cSCC, но и позволят нам тестировать новые препараты, которые могут помочь в лечении заболевания, прежде чем переходить к клиническим испытаниям на людях.

Все эти исследования являются частью пятилетнего проекта, и мы надеемся, что наши результаты приведут к улучшению методов лечения и более глубокому пониманию RDEB и связанного с ним рака кожи. (Из отчета о ходе работы за 2025 год.)

Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз (РДБЭ) — редкое генетическое заболевание, вызванное изменениями в гене COL7A1, который отвечает за синтез белка, называемого коллагеном VII типа (C7). Этот белок помогает прикрепить внешний слой кожи (эпидермис) к внутреннему слою (дерме), что важно для поддержания прочности и целостности кожи. У людей с РДБЭ очень хрупкая кожа, которая легко покрывается волдырями и ранами, и они подвержены гораздо более высокому риску развития рака кожи, называемого плоскоклеточным раком кожи (ПКРК). Этот рак часто начинается на ранних стадиях, агрессивно развивается и часто ограничивает продолжительность жизни таких пациентов. ПКРК при РДБЭ развивается в условиях постоянного воспаления кожи, заживления ран и образования рубцов.

К сожалению, мы до сих пор не до конца понимаем, что вызывает рак кожи у людей с RDEB или как раковые клетки взаимодействуют с кожей, в которой отсутствует белок C7. Из-за этого в настоящее время нет одобренных методов лечения, специально предназначенных для лечения этого заболевания. Одной из главных причин этого является отсутствие экспериментальных моделей, которые могут воспроизвести сложные генетические изменения и среду опухоли, наблюдаемые у людей с RDEB cSCC.

Чтобы решить эту проблему, мы работаем над созданием новых моделей, которые лучше отражают RDEB cSCC. Они помогут нам изучить, как потеря C7 способствует развитию рака, и глубже изучить биологию заболевания. Наша цель — создать модели, которые не только улучшат наше понимание RDEB cSCC, но и позволят нам тестировать новые препараты, которые могут помочь в лечении заболевания, прежде чем переходить к клиническим испытаниям на людях.

Мы уже начали создавать модели с генетическими изменениями, часто встречающимися при плоскоклеточном раке кожи при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе (RDEB). Мы также работаем над моделью, в которой ген C7 полностью удален, что будет иметь решающее значение для наших исследований.

Наконец, мы разрабатываем модели ксенотрансплантации. Мы выявили четыре линии клеток, полученных от пациентов, и планируем использовать их в будущих экспериментах по тестированию лекарственных препаратов. Все эти исследования являются частью пятилетнего проекта, и мы надеемся, что наши результаты приведут к улучшению методов лечения и более глубокому пониманию рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза (РДБЭ) и связанного с ним рака кожи. (Из отчета о ходе работ за 2026 год.)