Роль генетики в буллезном эпидермолизе (БЭ) и генной терапии
Буллезный эпидермолиз (БЭ) — это генетическое заболевание, вызванное изменениями в последовательности ДНК гена, который содержит инструкции для клеток нашего организма по производству определенных белков кожи. К типам белков относятся кератины, коллагены, ламинины и интегрины, которые играют различные роли в обеспечении прикрепления наружного и внутреннего слоев кожи, образуя целостный защитный барьер от инфекций и внешних воздействий.
Когда один из этих генов содержит определенное изменение или ошибку в своей последовательности ДНК (известную как мутация), белок кожи, который он кодирует, может быть неисправным или отсутствовать и не сможет выполнять свою роль в прикреплении слоев кожи. На данный момент было обнаружено много различных мутаций в 20 генах, которые могут вызывать БЭ, и, возможно, в будущем будет обнаружено больше генов и мутаций.
По оценкам, у людей в общей сложности до 25,000 46 различных генов, которые упакованы в центр управления (называемый ядром) каждой клетки в 25,000 стержнеобразных структурах, состоящих из ДНК и белка, называемых хромосомами. Термин «геном человека» используется для описания полного набора из 46 XNUMX генов, упакованных в XNUMX хромосом, которые организованы в пары. Двадцать две из этих пар хромосом известны как автономные или неполовые хромосомы, плюс есть дополнительная пара, несущая гены, которые определяют пол человека (у женщины две X-хромосомы, а у мужчины одна X и одна Y-хромосома).
У нас есть много небольших вариаций в последовательности ДНК в любой момент времени, и обычно эти изменения не оказывают никакого влияния на нормальную функцию белка или не вызывают заболевания. Однако определенные мутации ДНК иногда могут приводить к генетическим заболеваниям, таким как БЭ. Лабораторный анализ необходим для обнаружения точной мутации ДНК и дефектного гена у каждого пациента, что может помочь точно диагностировать тип БЭ.
Как люди заражаются БЭ?
БЭ обычно является наследственным генетическим заболеванием, то есть оно может передаваться от одного или обоих родителей к детям.
Каждый ген в клетках человека имеет две немного отличающиеся версии или копии (научный термин — «аллели »). Одна копия гена наследуется от каждого из наших родителей. Причина, по которой мы не похожи на наших родителей или братьев и сестер, заключается в том, что перед тем, как мы унаследуем копии генов, наши хромосомы перемешиваются, подобно колоде карт, и происходит обмен генетическим материалом. Этот биологический процесс называется генетической рекомбинацией . Это происходит, когда организмы наших родителей создают яйцеклетки или сперматозоиды, которые имеют только одну копию гена вместо двух, упакованных в 23 хромосомы.
Когда яйцеклетка и сперматозоид сливаются в процессе, называемом оплодотворением, и ребенок начинает развиваться, гены в каждой паре из 23 хромосом перемешиваются и обмениваются, образуя полный набор из 46 хромосом, но с новой комбинацией инструкций ДНК для создания уникального человека с чертами, которые отличаются от черт, обнаруженных у любого из родителей.
История болезни семьи может дать важные подсказки о том, как это состояние передается из поколения в поколение. Эта информация может быть использована для принятия решений о генетическом тестировании для затронутых и подверженных риску членов семьи.
Генные мутации, вызывающие БЭ, обнаруживаются в генах, расположенных на неполовых (аутосомных) хромосомах, и могут наследоваться по одному из трех типов:
- доминирующий
- Рецессивный
- Де Ново
Доминантное наследование
Если БЭ наследуется по доминантному типу, то одна копия дефектного гена передается от одного родителя, тогда как вторая копия гена, унаследованная от другого родителя, является нормальной.
У родителя, который является носителем дефектной копии гена, обычно наблюдаются симптомы БЭ, и для каждой беременности существует 50% (1 из 2) вероятности того, что у их ребенка разовьется БЭ.
Типы буллезного эпидермолиза, наследуемые по доминантному типу в семьях, обычно приводят к менее тяжелым симптомам у пораженных лиц, чем те, которые наследуются по рецессивному типу. Булезный эпидермолиз простой формы является наиболее распространенным легким или умеренным типом буллезного эпидермолиза, наследуемого по доминантному типу.
Дистрофический буллезный эпидермолиз может наследоваться как по доминантному, так и по рецессивному типу.
Рецессивное наследование
Если БЭ наследуется по рецессивному типу, то ни у одного из родителей не проявляются видимые признаки или симптомы БЭ, но у обоих родителей есть копия дефектного гена с мутацией ДНК, и они называются носителями.
Несмотря на то, что у всех нас есть две копии каждого гена, иногда для выработки достаточного количества белка, способного функционировать нормально, необходима только одна рабочая копия определенного гена, что помогает объяснить, почему у носителей часто не проявляются какие-либо видимые симптомы этого заболевания.
В семьях, где наблюдается рецессивный тип наследования БЭ, для рождения ребенка с БЭ ему придется унаследовать дефектную или нерабочую копию гена от обоих родителей. Рождение ребенка с БЭ в таких случаях обычно является полной неожиданностью, поскольку у родителей нет симптомов, и они не знают, что несут дефектный ген.
Когда специалист по генетике определяет рецессивный тип наследования БЭ в семье, он может предсказать, что для каждой последующей беременности риск развития БЭ у ребенка составит 1 из 4 (или 25%). Вероятность того, что родившийся ребенок не будет иметь этого заболевания, составит 3 из 4 (75%), и вероятность того, что ребенок будет носителем, составит 1 из 2 (50%).
Рецессивно наследуемые типы ЭБ обычно приводят к более тяжелым симптомам у пораженных людей, чем доминантно наследуемые типы. Основные типы ЭБ, наследуемые по этой схеме:
- Узловой ЭБ
- Киндлер Э.Б.
- Дистрофический БЭ
Де Ново наследование
Иногда буллезный эпидермолиз вызывается совершенно новой мутацией, которая случайно появляется в ДНК человека без семейного анамнеза этого заболевания. Это называется наследованием de novo и означает, что дефектная копия гена не передалась человеку от его родителей. Однако существует вероятность 1 к 2 (50%), что член семьи, являющийся носителем дефектного гена, передаст его своим детям.
Генная терапия
Генная терапия — это способ лечения генетических заболеваний путем исправления ошибок в генах человека, которые отвечают за его симптомы. Это отличается от лечения отдельных симптомов как таковых.
Генная терапия использует естественные процессы вирусов и бактерий для создания рабочих генов и помещения их в клетки, где ген отсутствует или сломан.
Это можно сделать либо путем взятия образца клеток человека в лабораторию для внесения генетических исправлений, а затем их возвращения обратно (это называется ex vivo), либо путем лечения человека непосредственно с помощью инъекции или геля, который помещает рабочий ген в клетки его организма, которые в нем нуждаются (это называется in vivo).
Ввести новые гены в наши клетки может быть сложно, но как только новый правильный ген будет помещен в клетки человека, он может быть использован клеткой для начала выработки недостающего белка.
Вирусы часто используются для помещения новых генов в клетки, потому что это то, что они делают по своей природе. Генная терапия делает вирус безвредным, лишая его возможности реплицироваться. Она делает вирус полезным, заменяя гены, которые он поместил бы в наши клетки, чтобы сделать нас больными, на новый ген, который сделает нас здоровыми. Другой способ помещения генов в наши клетки заключается в покрытии их маслом или белком. Гены сами по себе легко разрушаются под воздействием солнечного света и природных белков, называемых ферментами.
Различные вирусы используются для помещения в наши клетки генов большего или меньшего размера (более длинные или более короткие рецепты белка).
Эти вирусы были изменены, поэтому они не могут сделать нас больными, но у нас, возможно, уже была болезнь, вызванная типом вируса, используемого для генной терапии. Это означает, что у нас может быть иммунная реакция на терапию in vivo с использованием этого типа вируса. У нас также может быть иммунная реакция, если генная терапия in vivo повторяется. Генная терапия не будет работать так хорошо внутри нашего тела, если наша иммунная система уничтожит вирус генной терапии до того, как он сможет доставить новый ген в наши клетки.
Иногда наша иммунная система реагирует на новый правильный белок, как на микроб. Исследователи должны убедиться, что генная терапия не вызывает иммунного ответа.
Некоторые виды генной терапии предназначены для однократного лечения, тогда как другие потребуют многократного применения.
Кожа непрерывно обновляется. Старые клетки кожи отмирают и отшелушиваются, а новые клетки заменяют их. Новые клетки появляются из более глубоких слоев кожи, где клетки растут, создают новую копию всех своих генов, а затем многократно делятся надвое, чтобы непрерывно создавать новые, заменяющие клетки кожи.
Клетки, в которые с помощью генной терапии были введены новые гены, естественным образом погибнут и будут заменены более новыми клетками, поэтому генную терапию, возможно, придется повторить. Новый ген будет скопирован в новые клетки только в том случае, если он станет частью одной из наших хромосом. Это называется интеграцией.
Хромосомы — это длинные фрагменты ДНК, спрятанные глубоко внутри наших клеток, и каждый из наших генов является частью одной из этих хромосом. Если мы думаем о каждом гене как о «рецепте» создания одного из белков, из которых построено наше тело, каждая хромосома подобна книге рецептов. Вставка нового рецепта в одну из книг рецептов означает, что он будет скопирован.
Некоторые генные терапии интегрируют новый ген в хромосому, а некоторые — нет. Это может изменить продолжительность действия лечения для контроля симптомов.
Если интегрируется новый ген, важно, чтобы он не прерывал работу других генов и не мешал им работать. Представьте себе, что новый рецепт случайно вставлен поверх части другого рецепта. Исследователи должны убедиться, что генная терапия не вызовет ошибок в других существующих генах.
Редактирование генов
Редактирование генов — это тип генной терапии, основанный на естественных методах, используемых бактериями для защиты от вирусов. Подробнее об этом можно прочитать здесь.
Вместо того, чтобы доставлять клеткам новый работающий генетический рецепт, чтобы они могли производить недостающий белок, редактирование генов — это способ исправить существующий сломанный ген, чтобы исправить собственный рецепт человека.
Важно, чтобы этот процесс нигде больше не вносил изменений, которые могли бы привести к появлению новых ошибок в других генах. Также важно не допускать никаких изменений в яйцеклетках или сперматозоидах, которые могут означать, что ребенок рождается с генетическими изменениями, на которые они не давали согласия.
Редактирование генов осуществляется как генная терапия ex vivo (вне тела), а не как лечение in vivo (внутри тела). Собственные стволовые клетки человека могут быть собраны, исправлены генетические ошибки и возвращены ему.